0. 핵심 설계 통찰 (Executive Summary)

표본수 산출 공식 자체는 질환에 의존하지 않는다. 질환(위암, 폐암, 당뇨 등)은 공식에 직접 들어가지 않으며, 오직 다음 4개 축의 조합으로 계산이 결정된다.

질환은 위 식의 파라미터 값(기저 사건률, 중앙생존기간, 표준편차 등)으로만 개입한다. 따라서 시스템을 "전 질환 적용 가능"하게 만드는 올바른 전략은 질환별 계산기를 따로 만드는 것이 아니라, 질환 비의존(disease-agnostic) 계산 엔진 — 보편적 통계 공식 라이브러리 — 하나로 모든 질환을 처리하는 것이다. 질환 지식은 코드가 아니라 사용자가 입력하는 파라미터 값으로만 들어온다. 이 분리(decoupling)가 본 설계의 가장 중요한 원칙이다.

1. 표본수 산출의 통계학적 기초

모든 표본수 계산은 다음 5개 입력에 의존한다 (Wang & Ji, CHEST 2020).

핵심 표준정규분위수: 양측 \(\alpha=0.05 \to z=1.96\), 검정력 80% \(\to z=0.84\), 90% \(\to z=1.28\).

1.1 가설 프레임워크 (4종)

2. 분류 체계 — 시스템의 골격

모든 방법은 다음 4차원 좌표로 유일하게 식별된다. 이 분류 체계가 곧 메서드 레지스트리의 키(key)가 된다.

3. 방법 카탈로그 (공식 + 근거 + 우선순위)

표기: \(\Phi^{-1}\) = 표준정규 역누적분포, \(z_{1-\alpha/2}\) = 양측 임계값, 배정비 \(k=n_2/n_1\).

3.1 [P1·필수] 두 평균 비교 — 평행군, 연속형

동등성검정(차이 검정):

• 비열등성/우월성(마진): 분모의 \(\Delta\)를 \((\text{실제차이}-(-\delta))\) 또는 \((\text{실제차이}-d)\)로 치환, 단측 α 사용.
• 분산 미상 시 t-분포 보정(비중심 t) 옵션 제공.

3.2 [P1·필수] 두 비율 비교 — 평행군, 이분형

• 연속성 보정(Fleiss), 정확검정(Fisher), 효과 척도(차이/RR/OR) 선택 제공.
• 비열등성/동등성: 마진을 비율차/위험비/오즈비 스케일로 지정.

3.3 [P1·필수] 생존분석 — 평행군, 사건시간 (위암 핵심)

사건수 우선 산출 후 표본수로 환산하는 2단계 구조.

Schoenfeld (사건수)

Freedman (사건수, 대안)

표본수 환산 (등록기간 \(a\), 추가추적 \(f\), 지수분포 가정)

• 비례위험(PH) 기본, 미충족(지연효과·치료전환) 시 가중 로그순위/Max-Combo 옵션(P3).
• 비열등성/동등성 HR 마진 지원.
• 효과 입력 2-모드: ① HR 직접 입력 또는 ② Reference 생존율 입력(특정 시점 생존율 \(S_c(t),S_e(t)\)). ②는 지수분포 가정으로 \(\lambda=-\ln S(t)/t \to HR=\lambda_e/\lambda_c\) 및 대조군 중앙생존기간을 내부 환산 (상세는 PART II).

3.4 [P2] 단일군(One-sample) — 평균/비율

• 단일 비율 vs 기준치: \( n=\dfrac{(z_{1-\alpha/2}\sqrt{p_0(1-p_0)}+z_{1-\beta}\sqrt{p_a(1-p_a)})^2}{(p_a-p_0)^2}\)
• 종양학 단일군 2단계(Simon's two-stage, 반응률) — 조기중단 경계 포함.

3.5 [P2] 대응표본/교차설계 — 연속형/이분형

• 대응 t (상관 ρ 반영): \(n=\dfrac{(z_{1-\alpha/2}+z_{1-\beta})^2\sigma_d^2}{\Delta^2}\), \(\sigma_d^2=2\sigma^2(1-\rho)\)
• 2×2 교차(생물학적동등성 포함), 고차 교차설계.

3.6 [P2] 정밀도 기반(추정/CI) — 가설검정 없음

• 단일 평균: \(n=(z_{1-\alpha/2}\,\sigma/E)^2\) (E=허용오차)
• 단일 비율: \(n=z_{1-\alpha/2}^2\,p(1-p)/E^2\) + 유한모집단 보정 \(n_{adj}=\dfrac{n}{1+(n-1)/N_{pop}}\)
• 유병률·발생률 조사, 단면조사에 사용.

3.7 [P2] 상관 — Fisher z 변환

3.8 [P3] 진단정확도 — 민감도/특이도, ROC/AUC

• 민감도: \(n_{disease}=\dfrac{z_{1-\alpha/2}^2\,Se(1-Se)}{W^2}\), 전체 \(N=n_{disease}/\text{유병률}\) (특이도는 1−유병률로).
• AUC 비교(Hanley–McNeil/Obuchowski).

3.9 [P3] 군집무작위설계 — 설계효과

(\(m\)=군집당 평균 인원, \(\rho\)=급내상관 ICC)

3.10 [P3] 회귀·ANOVA·계수형·순서형·일치도·메타분석

로지스틱/Cox/선형회귀 계수 검정, 일원/다원 ANOVA, 음이항·포아송 발생률비, 비례오즈, Cohen's κ, ICC 신뢰구간 폭, 메타분석 검정력.

4. 보정 레이어 (Adjustment Layer)

원시 계산값 \(N\)에 순차 적용하는 독립 모듈. 어떤 방법에든 합성 가능해야 한다.

5. 시스템 아키텍처

5.1 계층 구조

※ 질환 지식은 어떤 계층에도 내장하지 않는다 — 질환 비의존 설계 (§0 · §5.3)

5.2 계산 엔진 인터페이스 (핵심 추상화)

모든 방법은 동일한 계약(contract)을 구현하는 플러그인으로 등록된다. 이로써 새 질환·새 방법을 추가해도 엔진/UI를 수정할 필요가 없다(개방-폐쇄 원칙).

@dataclass
class MethodKey:
    design: str        # 'parallel' | 'crossover' | 'cohort' | ...
    outcome: str       # 'mean' | 'proportion' | 'survival' | ...
    framework: str     # 'equality' | 'superiority' | 'noninferiority' | 'equivalence'

class SampleSizeMethod(Protocol):
    key: MethodKey
    parameters: list[ParamSpec]          # 이름/타입/범위/단위/도움말
    references: list[Citation]           # 근거 문헌(보고서 자동 인용)

    def solve_n(self, p: Params) -> Result: ...        # 정방향
    def solve_power(self, p: Params) -> Result: ...     # 역방향
    def solve_effect(self, p: Params) -> Result: ...    # 역방향
    # 닫힌형이 없으면 단조성 기반 이분탐색(root-finding)으로 역산

Result는 {표본수(군별/총), 사건수(생존), 실제검정력, 적용공식, 가정, 경고, 인용}을 포함한다.

5.3 질환 파라미터의 처리 방식 (질환 비의존 설계)

시스템은 특정 질환에 대한 어떠한 사전 지식(프리셋, 기본 파라미터)도 코드나 데이터로 내장하지 않는다. 모든 임상 파라미터는 사용자가 근거와 함께 직접 입력하며, 엔진은 이 값을 보편 통계 공식에 대입할 뿐이다.

• 설계 의도
  • 범용성: 위암뿐 아니라 모든 질환·모든 임상 상황에 동일한 엔진으로 적용.
  • 오용 방지: 출처 불명확·부적합한 기본값의 무비판적 사용을 원천 차단.
  • 엔진의 순수성: 계산 로직과 질환 지식을 엄격히 분리 → 재사용성·검증 가능성 극대화.
• 사용자 지원: 각 파라미터의 도움말·전형값 범위·효과크기↔정밀도 환산 보조를 UI에서 제공. 생존분석은 "HR 직접 입력 / Reference 생존율 입력" 2-모드 지원(§3.3).
• 향후 확장 시 원칙: 질환별 권장 시나리오가 필요하더라도 엔진과 분리된 선택적·출처표기 필수 외부 데이터로만 제공하고 사용자 검토를 강제(코드 결합 금지).

5.4 데이터 모델 (계산 1건 = 재현 가능한 레코드)

Calculation
  ├ method_key (design/outcome/framework)
  ├ inputs (모든 파라미터 + 단위)
  ├ adjustments (탈락/다중성/설계효과/중간분석)
  ├ results (n1, n2, total, events, achieved_power)
  ├ assumptions, warnings, citations
  └ audit (작성자, 시각, 엔진버전, 난수시드) ← 재현성·규제 대응

6. 사용자 워크플로우 (전문의 대상 UX)

전문의는 통계학자가 아니므로 "임상 질문 → 자동 방법 매핑" 마법사가 핵심이다.

전문가 모드는 모든 파라미터를 직접 조작하고 방법을 직접 선택할 수 있게 한다.

7. 검증·신뢰성 전략 (의료용 필수)

전문의가 규제·IRB 제출에 사용하므로 정확성 검증이 기능보다 우선한다.

• 참조 도구 대조검증: 모든 방법을 PASS/nQuery/G*Power/R(pwr,gsDesign,Hmisc,powerSurvEpi) 결과와 회귀테스트로 자동 대조 (허용오차 ±1 표본).
• 교과서 예제 고정 테스트: Chow(2017), Schoenfeld(1981), Freedman(1982), Fleiss 표준 예제값을 단위테스트로 고정.
• 입력 검증: 확률 0~1, σ>0, 0<power<1, HR>0, 마진 부호 일관성 등 사전 차단.
• 엔진 버전·시드 기록: 동일 입력 → 동일 출력 보장(감사추적).
• 불확실성 가시화: 점추정 1개가 아니라 민감도 표/곡선을 기본 노출.

8. 보고서·규제 대응

CONSORT/ICH E9, 식약처·IRB 표본수 기재 요건에 맞춰 다음을 자동 생성: 설계·가설·α·검정력·효과크기·변동성 출처·배정비·탈락률·다중성 처리·사용 공식·인용문헌·도출 표본수. → 복붙 가능한 프로토콜 문단 + PDF.

9. 기술 스택

10. 구현 범위 및 향후 확장

현재 제공 범위 (메서드 17종)

11. 리스크 및 권고

1. 오용 위험(가장 큼): 잘못된 방법/파라미터 선택 → 마법사 가이드·도움말·경고·민감도분석으로 완화. 책임 통계 자문 권고 문구 명시.
2. 파라미터 출처 부실: 입력값의 출처(선행문헌·예비자료) 명시를 유도하고 보고서에 가정으로 기록.
3. 공식 정확성: 자체 구현보다 검증된 라이브러리 재사용 + 대조검증 우선.
4. 비례위험 등 가정 위반: 가정 명시 및 대안 방법(P3) 제공.

12. 운영·배포 구성

시스템은 별도 설치 없이 웹 브라우저로 접속하는 컨테이너 기반 서비스로 제공된다.

13. 참고문헌 (조사 근거)

1. Wang X, Ji X. Sample Size Estimation in Clinical Research. CHEST 2020;158(1S):S12–S20.
2. Chow SC, Shao J, Wang H, Lokhnygina Y. Sample Size Calculations in Clinical Research. 3rd ed., 2017.
3. Schoenfeld D. Biometrika 1981;68:316–319. (로그순위 점근이론)
4. Freedman LS. Statistics in Medicine 1982;1:121–129. (로그순위 표본수 표)
5. NCSS/PASS Documentation — Two Proportions / Survival / Non-inferiority·Equivalence procedures.
6. FDA. Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness — Guidance for Industry.
7. Tang Y. Unified approach to power/sample size for log-rank tests. Stat Methods Med Res 2021.
8. Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. (단일군 종양학)

1. 한눈에 보기

생존분석 표본수 산정 화면에는 "효과 입력 방식" 선택 항목이 있으며, 연구자가 가진 사전정보에 맞춰 두 가지 중 하나를 선택할 수 있습니다.

2. 두 방식이 필요한 이유

표본수 산정의 통계적 본질은 HR 척도에서 이뤄집니다. 그러나 실제 연구 설계 현장에서 연구자가 가진 정보의 형태는 상황에 따라 다릅니다.

• HR을 바로 아는 경우: 동일 질환·유사 중재의 선행 RCT·메타분석에서 HR 추정치가 보고되어 있으면 그대로 사용하는 것이 가장 직접적입니다.
• 생존율만 아는 경우(탐색적 연구에서 흔함): 선행문헌에 "5년 생존율 50%" 같은 시점 생존율만 있고 HR은 없는 경우가 많습니다. 연구자가 손으로 HR을 환산하는 것은 번거롭고 오류 위험이 있습니다.

→ 시스템은 두 형태의 정보를 모두 받아들이고, 내부적으로 동일한 계산 경로로 통합합니다.

3. 방식 ① 위험비(HR) 직접 입력

연구자가 목표 위험비를 직접 입력합니다.

• 입력: 목표 HR(예: 0.75 — 1보다 작을수록 효과 큼), 대조군 중앙생존기간, 유의수준 α, 검정력, 배정비, 등록·추적 기간
• 계산: 입력된 HR을 그대로 로그순위 검정 공식에 대입

4. 방식 ② Reference 생존율 입력

HR 대신 특정 시점의 생존율을 입력하면, 시스템이 지수분포 가정 하에 자동으로 HR과 대조군 중앙생존기간을 환산합니다.

4.1 입력 항목

• 생존율 평가 시점 \(t\) (예: 3년 → 36개월, 5년 → 60개월)
• 대조군 생존율 \(S_c(t)\) (예: 5년 OS 0.50)
• 시험군 기대 생존율 \(S_e(t)\) (예: 0.62 — 효과가 있으려면 \(S_e > S_c\))

4.2 환산 공식

지수분포 가정에서 생존함수는 \(S(t)=e^{-\lambda t}\) 이며, 두 군의 위험률 비가 HR이라는 비례위험 관계로부터 다음이 성립합니다.

4.3 예시

→ 환산 결과: \(HR = \ln 0.62 / \ln 0.50 \approx 0.69\), 대조군 중앙생존기간 \(= 60.0\)개월

이 환산 내역은 결과 보고서에 다음과 같이 그대로 명시됩니다.

5. 두 방식의 공통 계산 경로

입력 방식과 무관하게, 이후 표본수 산정 과정은 동일합니다.

1. 필요 사건수 산출 — Schoenfeld 또는 Freedman 공식 \[ E = \frac{(z_{\alpha} + z_{\beta})^2}{\pi(1-\pi)\,(\ln HR)^2} \]
2. 표본수 환산 — 지수분포·균일등록 가정 하 사건발생확률 \(P_{event}\)로 나눔 \[ N = \frac{E}{P_{event}} \]
3. 보정 — 탈락률, 배정비 반영
4. 결과 + 가정·공식·인용 포함 보고서 자동 생성

지원 가설 프레임워크: 차이검정(양측)·우월성·비열등성·동등성 (모두 HR 척도).

6. 신뢰성·투명성

• 환산 투명성: 생존율→HR 환산에 사용한 가정과 도출된 HR·중앙생존기간을 보고서에 명시하여, 검토자가 환산 과정을 그대로 추적할 수 있습니다.
• 결과 일치성 검증: 동일한 생존율로 ② 방식으로 계산한 결과와, 그로부터 환산된 HR을 ① 방식으로 직접 입력한 결과가 일치함을 단위테스트로 검증합니다.
• 외부 대조검증: R(powerSurvEpi, gsDesign, pwr) 및 교과서 예제로 공식 정확성을 교차 확인합니다.

7. 가정 및 유의사항

8. 요약 (한 문장 답변)